GLP-1 受體激動劑簡介及其生物學作用。GLP-1（胰高血糖素樣肽-1，Glucagon-like peptdie-1）是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細胞分泌的一種肽類激素，屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調節，具有血糖濃度依賴性降糖效應。GLP-1和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）是兩種主要的腸促胰島素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受損人群）中分泌明顯減少，因而成為重要的治療靶標。
GLP-1受體激動劑是基于細胞內吞機制的藥物開發范例。GLP-1受體屬于B型G蛋白偶聯受體家族，GLP-1即配體與受體結合后激活腺苷酸環化酶（AC），從而刺激第二信使cAMP生成而激活下游信號通路。研究表明，GLP-1或其類似物與GLP-1受體結合后快速發生受體介導的細胞內吞，從而將配體內吞入細胞，內吞的快慢及內吞率與配體活性成正比。內吞后，受體仍可再循環回到細胞表面或在細胞內被降解，從而終止由受體引起的下游信號通路轉導即受體脫敏，而配體則在細胞內被降解使得血藥濃度快速下降，最終導致藥效減弱。因此，為了延長藥物的療效時間，可基于適當降低GLP-1激動劑的活性或同時抵抗DPP-4的降解作用。
GLP-1 受體激動劑的研發歷程：短效→長效→口服。自1987年發現GLP-1可促進胰島素分泌后，其成藥性有了理論基礎。1992年，有研究者在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分離得到一種含39個氨基酸，與GLP-1同源性高達53%的多肽即腸促胰島素類似物Exendin-4，具有GLP-1受體激動活性且半衰期長。2005年第一個GLP-1受體激動劑艾塞那肽獲批上市，是Exendin-4的化學合成形式，每天2次皮下注射用于治療2型糖尿病。2009年一天注射一次的利拉魯肽獲批上市，2014年獲批減肥適應癥并于2016年獲批心血管受益適應癥。隨后一周一次的長效劑型的艾塞那肽微球、度拉糖肽、阿必魯肽、索馬魯肽相繼獲批，大大提升了患者的依從性。此外，2016年11月諾和諾德與賽諾菲的“GLP-1受體激動劑+基礎胰島素”復方Xultophy（德谷胰島素+利拉魯肽）與Soliqua（甘精胰島素+利司那肽）相繼獲批上市，每天皮下注射一次用于治療2型糖尿病。
