小核酸藥物作為諾貝爾獎級理論的臨床實踐，堪稱人類疾病治療領域的革命性技術進步，但其發展并非一帆風順。我們認為，小核酸藥物的發展歷程可以概括為發現期、探索期、低谷期、發展期。（1）發現期：1978 年哈佛大學科學家 Zamecnik等人首次提出反義核酸概念。1998 年，FDA 批準了全球首款 ASO 藥物 Vitravene 上市，用于治療艾滋病人的眼部 CMV病毒感染。同年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在線蟲中首次揭示了 RNAi 現象，兩人也因此榮獲 2006 年諾貝爾生理學與醫學獎。2001 年 Tuschl 等首次利用體外合成的 siRNA實現了哺乳動物細胞中的基因表達調控，標志著 RNAi 擁有了從研究走向制藥的潛力，同年，RNAi 技術被 Science 雜志評為 2001 年的十大科學進展之一。（2）探索期：2004 年，OPKO公司用于濕性老年性黃斑變性病的第一個 siRNA藥物 Bevasiranib進入臨床試驗，之后大型制藥企業羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培等紛紛進入這一領域，投入了數十億美元資金，小核酸藥物研發迎來快速探索期。（3）低谷期：然而，由于 siRNA在體內不穩定、以及潛在的免疫原性等問題無法解決，小核酸藥物的發展一度在 2009 年至 2013 年陷入低谷期，資本的離場讓小核酸藥物研發陷入寒冬。（4）發展期：不過，以 Alnylam 為代表的創新生物技術企業一直在潛心探索新技術，在 2013 年后，以 GalNAc 綴合技術和增強的穩定化學修飾技術為代表的新技術出現極大地促進和推動了小核酸制藥的快速復蘇。2016 年，Sarepta Therapeutics 和Ionis 研發的 2 款 ASO 藥物先后被 FDA 批準上市。2018 年，Ionis 和 Alnylam 的兩款治療由hATTR 引起的多發性神經病的孤兒藥陸續獲批，其中 Patisiran 成為全球第一個獲批的 siRNA類藥物。2020 年，黑石宣布投資 20 億美元于 Alnylam 公司研發 siRNA藥物。目前，全球有超過 20 余款 siRNA藥物，50 余款 ASO藥物處于臨床研究階段，治療領域覆蓋中樞神經系統、心血管、抗感染和抗腫瘤等。
小核酸藥物開發過程中最大的難題是避免快速被降解并精準進入靶向細胞發揮治療功能。在藥物設計與合成方面，目前國內外均有相當成熟的技術，隨著基因測序技術的發展，測序成本降低，為小核酸藥物產業化提供了可能。在小核酸藥物的開發過程中最大的難點是向病人注射小核酸藥物后，藥物如何在體內存留足夠長的時間、并精準進入靶向細胞發揮治療功能，同時最大程度的避免誤傷正常細胞。
化學修飾與遞送系統的技術突破推動小核酸藥物產業化進程。小核酸在血液中不穩定極易被降解，同時可能會觸發人體免疫應答反應，并且不易穿過細胞膜進入細胞。因此，小核酸藥物進入人體發揮治療作用需要克服幾個關鍵問題：（1）如何避免入血后被快速清除并延長半衰期；（2）如何避免被核酸酶降解；（3）如何提高組織滲透性，靶向目標細胞并提高細胞攝取效率；（4）如何有效地實現內涵體逃逸。隨著技術突破，部分難題目前得到較好的解決辦法，其中化學修飾可以避免核酸藥物被核酸酶降解并延長半衰期，高效安全的遞送系統可以使核酸藥物精準的靶向目標細胞并提高細胞攝取效率，使核酸藥物發揮治療功能。
