【行業】mRNA疫苗-通用平臺技術未來大有可為(40頁)

mRNA 疫苗技術路徑與核心競爭優勢。mRNA是編碼DNA轉錄和細胞質核糖體產生蛋白質的中間步驟。mRNA疫苗的核心原理是將相關轉錄本(編碼一個或多個免疫原的基因序列)傳遞到宿主細胞的細胞質中,隨后在細胞內表達翻譯蛋白即抗原,使其位于細胞膜內或分泌到細胞膜外,進而呈現在主要組織相容性復合物(MHC)上即MHCⅠ類和MHCⅡ類,然后被CD8+和CD4+T細胞識別從而啟動適應性免疫應答。mRNA疫苗在靶細胞內產生抗原,模擬了病毒在人體內自然感染的過程,能夠有效的引起體液免疫與細胞免疫,但安全性較高。mRNA疫苗可以繞過毒株、菌株等獲取方面的限制,支持提供任何特定的抗原,無論是來自病毒、細菌還是寄生蟲,能夠支持針對多種病原體的疫苗開發。

 

與DNA疫苗相比,mRNA疫苗安全性更高、劑量使用少且不需要很大的生產設施與特殊的輸送裝置。(1)由于mRNA疫苗不與宿主細胞DNA相互作用,它們避免了DNA疫苗可能帶來基因組整合的潛在風險。由于mRNA疫苗是包含編碼抗原的ORF的最小載體,其兩側有特定的調控元件,不能誘導抗載體免疫,因此可以多次注射;(2)DNA疫苗面臨的挑戰是必須穿過細胞核(穿過兩層膜,分別進入細胞質和細胞核),必須先在細胞核內轉錄成mRNA,然后才能在細胞質進行翻譯成目標抗原,這種復雜路徑通常需要更大的劑量和特殊的、常常令人痛苦的輸送設備(比如基因槍、電穿孔設備等)。而mRNA疫苗只需要穿過細胞膜即可在細胞質內進行翻譯,同時也可以使用傳統的針孔通過不同途徑進行注射,不需要任何額外的注射設備,因此,mRNA疫苗往往只需要DNA疫苗約1/1000的劑量即可達到免疫效果,不需要特殊的輸送裝置,在重大疫情的情況下接種更為方便。

近年來,針對mRNA與人體先天免疫系統之間緊密相互作用的研究驅動了mRNA疫苗制劑技術的快速發展,使得將mRNA疫苗轉化為臨床試驗成為了可能。外源mRNA的免疫原性調節本質上是免疫刺激性的,由于其能夠被多種細胞表面、內質體和胞質固有免疫受體所識別(如下圖所示)。根據預防與治療應用的不同,mRNA的這種特性可能是有益的,也可能是有害的。一方面,它對疫苗接種具有潛在的優勢,因為在某些情況下可能提供佐劑活性,以推動樹突狀細胞(DC)成熟,從而引發強大的T和B細胞免疫反應;另一方面,mRNA的先天免疫感應也與抑制抗原表達有關,并可能對免疫系統產生負面影響。近年來大量的臨床數據表明,需要在免疫激活和炎癥激活之間找到最佳平衡,以確定mRNA疫苗最佳的風險/效益比。從單一堿基修飾或純化步驟到復雜的劑型過程中的任何細微變化都可能導致任何mRNA疫苗平臺的療效或毒性的改變,近年來隨著針對mRNA與人體先天免疫系統之間緊密相互作用的研究,制劑技術的發展使得將mRNA疫苗轉化為臨床試驗成為可能。

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